Sisto chegou a adotar uma posição neutra na discussão entre pelagianos e semipelagianos do sul da Gália, especialmente contra Cassiano, sendo advertido pelo papa Zózimo. Mas reconheceu o seu erro, com a ajuda de Agostinho, bispo de Hipona, que combatia arduamente aquela heresia e lhe escrevia regularmente.

Ao se tornar papa, em 432, Sisto III agiu com bastante austeridade e firmeza, e nessa ocasião Agostinho teve de lhe pedir moderação. Contudo, foi assim que esse papa conseguiu o fim definitivo da doutrina herege pelagiana, que negava o pecado original e a corrupção da natureza humana e defendia a tese de que o homem, por si só, possuía a capacidade de não pecar, dispensando dessa maneira a graça de Deus.

O papa Sisto III também conduziu com sabedoria uma ação mais conciliadora em relação a Nestório, acabando com a controvérsia entre João de Antioquia e Cirilo, patriarca de Constantinopla, sobre a divindade de Maria. Em seguida, demonstrou sua firme autoridade papal na disputa com o patriarca Proclo. Sisto III teve de escrever várias epístolas para manter o governo de Roma sobre a Llíria, contra o imperador do Oriente que queria torná-la dependente de Constantinopla, com a ajuda do patriarca.

Depois do Concílio de Éfeso, em 431, em que a Mãe de Jesus foi aclamada Mãe de Deus, o papa Sisto III mandou ampliar e enriquecer a basílica dedicada à Santa Mãe das Neves, situada no Monte Esquilino, mais tarde chamada Santa Maria Maior. Essa igreja é a mais antiga do Ocidente dedicada a Nossa Senhora.

Dessa maneira, ele ofereceu aos fiéis um grande monumento ao culto da bem-aventurada Virgem Maria, à qual prestamos um culto de hiperdulia, ou seja, de veneração maior do que o prestado aos outros santos. Sisto III mandou vir da Palestina as tábuas de uma antiga manjedoura que, segundo a tradição, havia acolhido o Menino Jesus na gruta de Belém, dando origem ao presépio. Introduziu no Ocidente a tradição da Missa do Galo, celebrada na noite de Natal, que era realizada em Jerusalém desde os primeiros tempos da Igreja.

Durante o seu pontificado, Sisto III promoveu uma intensa atividade edificadora, reformando e construindo muitas igrejas, como a exuberante Basílica de São Lourenço, em Lucina, na Itália.

Morreu em 19 de agosto de 440, deixando a indicação de seu sucessor, que foi um dos maiores papas dos primeiros séculos, Leão Magno. A Igreja indicou sua celebração para o dia 28 de março, após a última reforma oficial do calendário litúrgico.